一、布景

原发性免疫球卵白A肾病（IgAN肾病），也称为Berger病，是一种严重的、免疫复合物介导的本人免疫性肾脏疾病，是寰宇肾小球肾炎最常谅解因，其特征为IgA免疫复合物在肾小球系膜区千里积后导致炎症。原发性IgAN进展形貌种种。一种进展为反复血尿发作，常与病毒感染关联，无卵白尿或仅有渺小卵白尿，肾功能恒久踏实。另一种进展为握续性卵白尿，常伴有高血压和/或肾小球滤过率（GFR）裁汰，患此种IgA肾病患者具有进展为最后期肾病（ESRD）的风险，需要妥洽。看成常见的原发性肾小球疾病，IgA肾病约占35%至50%，中国有约500万潜在患者，已确诊有100万患者，每年新会诊数目为10万。恒久以来，IgA肾病枯竭特异性妥洽决议，加上患者发病年岁较轻，预后欠安，患者易进展至最后期肾病。当今尚无针对IgAN的最好妥洽政策。

布地奈德是一种强效糖皮质激素（GCS），盐皮质激素活性较弱。布地奈德的免疫欺压和抗炎特质使其自1981年以来便被批准上市以来，用于妥洽呼吸系统疾病以及炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）。布地奈德首过代谢效应较高，可变成GCS活性极低的代谢产物，从而裁汰对全身的作用经过。NEFECON是一种布地奈德口服缓释胶囊制剂，通过将延长胶囊崩解与活性物资布地奈德在回肠中的握续/延长开释相勾通，将布地奈德定向开释到靶向免疫组织（派尔蚁合淋凑趣儿）密集的回肠中，瞻望会产生局部药理学作用，并欺压回肠粘膜中产生IgA抗体B细胞的活化、增殖和分化，进而减少Gd-IgA1的产生和参加血液轮回，有望减少肾小球系膜区千里积和裁汰发生肾炎和肾功能败落的风险。与使用全身皮质类固醇妥洽比较，全身性露出经过更低[1]。

NEFECON于2021年12月15日取得FDA加快批准，是好意思国首个适用于裁汰原发性IgAN成东谈主卵白尿快速进展风险的妥洽形貌。2022年7月15日，欧洲药品措置局授予KINPEYGO®有要求上市许可，用于妥洽有疾病快速进展风险的成东谈主原发性IgAN。2023年11月24日，国度药监局认真批准靶向药布地奈德肠溶胶囊NEFECON®在我国的新药上市许可苦求，使其成为中国首个且独一获批的IgA肾病妥洽药物，填补临床妥洽空缺。

本文将勾通干系携带原则和文件计议，详备讲解布地奈德肠溶胶囊东谈主体生物等效性查考的一般辩论，对本品东谈主体生物等效性计议的多少要害诡计进行探讨，旨在为此类居品的仿制和注册陈说提供参考。

二、品种基本情况

通用称号：布地奈德肠溶胶囊

英文称号：Budesonide Enteric Capsules

化学结构式：

规格：4 mg

顺应症：

适用于妥洽具有进展风险的原发性免疫球卵白A肾病（IgAN）成东谈主患者，裁汰卵白尿水平。一般来说，这类患者的尿卵白肌酐比值（UPCR）≥1.5 g/g。

三、处方工艺、理化性质与溶出情况

1、理化性质

2、制剂缓释特征[3]

本品给与靶向迟释（TARGIT™专利独到的pH敏锐型肠溶包衣）+握续缓释（三层包衣微丸）双重改变，该时代可使活性因素通过胃肠谈而不被理会或收受，大略使胶囊靶向抵达回肠结尾派尔蚁合淋凑趣儿（病灶）再开释微丸。其中，制剂最外层的胶囊壳型的肠溶包衣瞻望在pH6.8时在小肠远端的位置溶化，胶囊壳溶化后，三层包衣微丸握续踏实开释布地奈德，因此使其具有独到的迟释柔顺释双重改变工艺。

图1 布地奈德肠溶胶囊工艺特征

3、溶出要求

根据Tarpeyo制剂审评回报，本品保举的溶出要求为耐酸2小时后在pH6.8的缓冲液中进行查考，保举给与浆法100rpm要求，而况需增多千里降片。

图2 溶出要求[6]

根据干系计议[4]，对当今国际上市的四种布地奈德的缓释/肠溶剂型的溶出作念了计议和汇总，在圭臬USP溶出形貌中，布地奈德肠溶胶囊耐酸2 h后无显著唐突，在参加pH6.8的缓冲介质后1小时发生胶囊溶化和布地奈德的开释。布地奈德在相对较短的时候内开释，从约1小时启动，到3小时完成。因此pH6.8介质为肠溶包衣溶化的临界pH要求，提议在该要求下充分评估制剂的溶出各异。

图3 布地奈德缓释/肠溶剂型在pH6.8缓冲液的溶出（耐酸后）

四、生物等效性评价

当今FDA针对布地奈德肠溶胶囊（4 mg）一经发布了仿制药生物等效性计议临床查考携带原则，于2022年11月颁布了《布地奈德肠溶胶囊生物等效性计议时代个药携带原则（草案）》[5]。国度药品监督措置局于2024年09月06发布的《化学仿制药尚未发布参比制剂目次（第八十六批）（征求看法稿）》将本品未入口原研（Tarpeyo）列为参比制剂，本文将勾通个药携带原则对本品生物等效性计议的要害诡计作念出干系的保举。

1、计议类型

FDA个药携带原则提议给与两制剂、两周期、两序列交叉诡计，以单次4 mg的给药剂量进行空心和餐后要求下单次给药的东谈主体生物等效性计议，同期若苦求东谈主大略提供其在个体内的高变异把柄，则可给与重迭交叉诡计进行生物等效性评价。

本品在肠谈局部收受后仅约~10%参加血液轮回，全身露出量低，且在肝脏和肠谈中阅历显著的代谢，根据原研审评回报[6]，本品口服收受后，体内的Cmax和AUC具有极高的个体内变异经过，个体内变异悉数阔别为65%和35.2%（见图4），因此重迭交叉诡计更稳健用来评价本品生物等效性，重迭交叉诡计可根据参比制剂的个体内变异，将等效性判定圭臬在80.00%~125.00%的基础上相宜放宽，此诡计成心于正确评估制剂各异，裁汰参比制剂的高变异导致各异误判的风险。

图4 Tarpeyo原研review

关于空心查考来说，FDA携带原则要求评价AUC4-t、AUC0-t、AUC0-∞和Cmax，并将AUC0-4看成扶持两制剂疗效可比的次要标的。针对餐后查考来说，要求评价AUC0-t、AUC0-∞和Cmax，而况将AUC0-4和AUC4-t看成扶持两制剂疗效可比的次要标的。本品因诡计为回肠结尾定位开释，能以齐全的方法通过胃内，空心要求下口服后约4小时体内才调检测出来血药浓度，因此辩论局部的露出量和疗效更为干系，因此针对AUC的分段评价标的关于本品的生物等效性计议也至关蹙迫。

2、血样收罗

健康受试者单次口服布地奈德肠溶胶囊16 mg后，Tlag（min，max）中位数为3.1小时（0，6），Tmax中位数（min，max）为5.1小时（4.5，10）。布地奈德肠溶胶囊的半衰期（t1/2）为5.0至6.8小时。原研长途以及文件计议中药代能源学参数及药物血药浓度-时候弧线图如下：

图5 布地奈德肠溶胶囊药时弧线[6]

布地奈德肠溶胶囊空心Tmax中位值齐集在4.0~5.5 h，极值鸿沟为4.0~5.5 h，餐后Tmax中位值齐集在8.5 h傍边，极值鸿沟为2.3~10.0 h，进食高脂餐显著延后药物的达峰时候。因此空心和餐后查考的采血点诡计可作念相宜的区别，以更准确的描摹各自的药动学特征。布地奈德的半衰期极大值约为6.8 h，药物在回肠部位开释活性因素后排斥较为快速，在给药后48 h血药浓度即显著裁汰至Cmax的1/10，因此采血绝顶诡计为48 h较为合理。

3、生物等效性评价

保举本品BE查考给与重迭交叉查考诡计，关于适用ABE评价钱式的生物等效性评价标的，受试制剂与参比制剂的几何均值比90%置信区间应在80.00%-125.00%鸿沟内。关于适用RSABE评价钱式的生物等效性评价标的，其

的单侧95%置信区间上限应小于即是零，同期受试制剂与参比制剂的几何均值比的点意想值应在80.00%-125.00%鸿沟内。

4、国内生物等效性查考开展和陈说情况

原研布地奈德肠溶胶囊于客岁年底在国内批准上市，因此当今仿制药属于注册分类4类，当今在CDE共有两家企业登记和公示了本品的BE查考诡计，详备信息可见下表。其中，海南合瑞制药的仿制药上市苦求当先于2024年10月12日取得CDE的受理，旨在冲击国内首仿。布地奈德肠溶胶囊原研是在已有制剂的基础上矫正并新增了新的顺应症，当今不存在化合物专利，然而原研迥殊的制剂工艺的专利当今在国内一经取得授权，根据CDE的专利信息登记平台，其专利号为CN102088962B，专利保护期届满日为2029年05月07日。

五、追思

本文追思了布地奈德肠溶胶囊国内东谈主体生物等效性计议的近况，以期为行业提供本品种临床查考科学和专科的诡计参考。布地奈德肠溶胶囊具有迥殊的制剂工艺和定位开释的特征，而况BE评价需查考AUC的分段标的，相通特征的品种在临床决议诡计和临床试验阶段均具有一定难度，如好意思沙拉秦肠溶片和布地奈德肠溶胶囊（3 mg）等一样具有上述的特征，我司在肖似品种上领有极为丰富的临床教诲，当今一经助力多家企业告捷完成好意思沙拉秦肠溶片的BE查考并已陈说上市，而况也助力深圳市康哲生物科技有限公司代理、Dr. Falk Pharma GmbH握证的5.1类新药布地奈德肠溶胶囊（3 mg）完成了在中国健康东谈主群的PK特征的临床计议。基于专科化的临床查考诡计和现场试验，我司可为客户提供肖似品种的决议诡计和临床查考现场措置的做事。

六、参考文件

[1] 布地奈德肠溶胶囊（JXHS2200109）苦求上市时代审评回报

[2] 布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®NEFECON®）原研入口阐明书.

[3] 布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®）-2024年国度医保药品目次颐养陈说材料(公示版)

[4] Dressman, J. (2023). Comparative Dissolution of Budesonide from Four Commercially Available Products for Oral Administration: Implications for Interchangeably. Dissolution Technologies.

[5] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Budesonide. 2022.

[6] TARPEYO, FDA Integrated Review, NDA_215935.

[7] kinpeygo-epar-public-assessment-report_en.

发布于：湖南省